刘备同意后，于章武元年四月丙午日（公元221年5月15日）在成都武担山登基称帝，国号为“汉”，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
【《资治通鉴》：（章武元年）夏，四月，丙午，汉中王即皇帝位于武担之南，大赦，改元章武。《三国志·卷三十二·蜀志·先主传》：章武元年夏四月，大赦，改年。以诸葛亮为丞相，许靖为司徒。置百官，立宗庙，祫祭高皇帝以下。《三国志·卷三十五·蜀志·诸葛亮传》：建安十六年，益州牧刘璋遣法正迎先主，使击张鲁。亮与关羽镇荆州。先主自葭萌还攻璋，亮与张飞、赵云等率众溯江，分定郡县，与先主共围成都。成都平，以亮为军师将军，署左将军府事。先主外出，亮常镇守成都，足食足兵。二十六年，群下劝先主称尊号，先主未许，亮说曰：“昔吴汉、耿弇等初劝世祖即帝位，世祖辞让，前后数四，耿纯进言曰：‘天下英雄喁喁，冀有所望。如不从议者，士大夫各归求主，无为从公也。’世祖感纯言深至，遂然诺之。今曹氏篡汉，天下无主，大王刘氏苗裔，绍世而起，今即帝位，乃其宜也。士大夫随大王久勤苦者，亦欲望尺寸之功如纯言耳。”先主於是即帝位，策亮为丞相曰：“朕遭家不造，奉承大统，兢兢业业，不敢康宁，思靖百姓，惧未能绥。於戏！丞相亮其悉朕意，无怠辅朕之阙，助宣重光，以照明天下，君其勖哉！”亮以丞相录尚书事，假节。张飞卒后，领司隶校尉。】
蜀汉章武元年（公元221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年（公元222年）闰六月，刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）。八月，刘备撤退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
【《三国志》：（章武元年）闰月，孙权破刘备于夷陵。】
章武三年（公元223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止，”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世于白帝城，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
【《三国志》：（章武）三年春二月，丞相亮自成都到永安。三月，黄元进兵攻临邛县。遣将军陈曶讨元，元军败，顺流下江，为其亲兵所缚，生致成都，斩之。先主病笃，讬孤於丞相亮，尚书令李严为副。《三国志·卷三十五·蜀志·诸葛亮传》：章武三年春，先主於永安病笃，召亮於成都，属以后事，谓亮曰：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”先主又为诏敕后主曰：“汝与丞相从事，事之如父。”建兴元年，封亮武乡侯，开府治事。顷之，又领益州牧。政事无巨细，咸决於亮。南中诸郡，并皆叛乱，亮以新遭大丧，故未便加兵，且遣使聘吴，因结和亲，遂为与国。】
建兴二年（公元224年），诸葛亮领益州牧，任命秦宓为别驾、五梁为功曹、杜微为主簿。当时政事上的大小事务，刘禅都交给诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年（公元225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。蜀汉稳定了南中，并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。
【《汉晋春秋》：亮至南中，所在战捷。闻孟获者，为夷、汉所服，募生致之。既得，使观於营陈之间，问曰：“此军何如？”获对曰：“向者不知虚实，故败。今蒙赐观看营陈，若只如此，即定易胜耳。”亮笑，纵使更战，七纵七禽，而亮犹遣获。获止不去，曰：“公，天威也，南人不复反矣。”遂至滇池。南中平，皆即其渠率而用之。或以谏亮，亮曰：“若留外人，则当留兵，兵留则无所食，一不易也；加夷新伤破，父兄死丧，留外人而无兵者，必成祸患，二不易也；又夷累有废杀之罪，自嫌衅重，若留外人，终不相信，三不易也；今吾欲使不留兵，不运粮，而纲纪粗定，夷、汉粗安故耳。”
《三国志·卷三十五·蜀志·诸葛亮传》：三年春，亮率众南征，秋悉平。军资所出，国以富饶，乃治戎讲武，以俟大举。
《三国志·卷三十三·蜀志·后主传》：三年春三月，丞相亮南征四郡，四郡皆平。改益州郡为建宁郡，分建宁、永昌郡为云南郡，又分建宁、牂牁为兴古郡。十二月，亮还成都。】
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