朱由校在南京停留期间，南越的形势发生了巨大的转变，郑氏面对明朝与暹罗、真腊、占城的共同讨伐，不断丢城弃地，被迫派出使者请求受降。朱由校知道这是南越的一贯伎俩，正应了那句“山中无老虎，猴子称大王”，这次他好不容易调集海陆精英南下，正好可以借此机会分化南越的抵抗势力，完成自己既定的战略目标，那就是占领红河以北的土地，红河以南分裂为南越、广南、华英、占城。
原来南越的郑松年老将死，想将权力平分给郑梉和郑椿这两个儿子，面对这种结果郑梉和郑椿都非常不满，暗中互相较劲。郑松的弟弟郑杜趁机煽风点火，很快郑椿便率先发动军事政变，驱逐郑松后独揽大权。
老谋深算的郑杜表面支持郑椿，暗地里却以需要郑氏册封为由，将郑椿骗到自己的军营杀死。郑杜本想故技重施对付另一个侄子，可郑梉却不上当，连夜逃至清化，挟持黎朝神宗共同对抗自己的叔父。郑杜本就是个酒色之徒，名声不怎么好，面对郑梉“挟天子以令诸侯”的攻势很快便败下阵来，最终客死他乡。
在郑氏发生内讧期间，袁崇焕和王三善、余瑊等人趁机发动反攻，很快便将侵入滇南的越军击退。此时刚刚掌握南越大权的郑梉野心勃勃，早年间就曾向其父郑松建议对外扩张，如今他手握重兵，急需一场对外战争的胜利来确立自己的威信，便将矛头对准了后援无继的明军。同时他派遣大臣阮维时、内监潘文治前往广南，要求盘踞在顺化的阮福源上缴地赋，并提供大象、战船、火器等战略物资。
广越虽然臣服于南越政权，但阮福源也是位野心勃勃的政治家，为了巩固自己的地位不惜将几个女儿嫁给郑氏做妾。阮维时、潘文治到达顺化后，他先是用重金收买两人来拖延时间，同时派遣武将阮有镒以吊丧为名前往升龙，暗中联络郑梉的爱妾阮玉秀，获取了郑梉要攻打明朝的情报。
阮福源本想立即将这个消息告知明朝，可是在谋士陶维慈的极力劝说下，他一面与南越虚与委蛇，一面抓紧备战，打算采用坐山观虎斗的策略，在明朝与南越的战争中分得好处。
与阮福源的策略相反，一直据守在高平的莫朝国王莫敬宽认为这是千载难逢的机会，亲自率领军队沿红河上游攻入老街、嘉兴，并占领了嘉兴以西的大片土地和人口。初战告捷后莫敬宽有点被胜利冲昏头脑，狂妄的以为天下唾手可得，不顾袁崇焕的劝阻，继续引兵进攻太原，想一举拿下升龙。
狡猾的郑梉一眼就看出莫军战线过长、后援不济的致命弱点，先是在正面采用坚壁清野的战术挫败了莫军的锐气，然后引兵绕到莫敬宽后方发起突然袭击，莫军立时土崩瓦解，全线溃败。郑梉趁机挥兵北上攻占了高平，处死莫朝的太上皇及皇太子，俘获了莫敬宽的妻妾及子女，并将高平皇宫付之一炬。
兵败后的莫敬宽如同丧家之犬，带着亲兵和次子向袁崇焕投降，表示自己愿以云南沐国公为例，取消年号和庆王的称号，将莫朝土地纳入明朝版图。
面对南越局势的变动，朱由校及时调整作战计划，先是派遣使者要求郑梉撤出高平，并割让红河以北的土地给明朝，同时命朱夔元、孙传庭、黄得功的五万皇家陆军从奉化北上，与谅山的袁崇焕两线夹击升龙。
在朱由校看来，将军们用剑夺不来的东西更别指望外交官用嘴，而且明朝从成祖年间就退出南越，在这里没有统治的根基，不铲除郑氏和黎氏的势力很难进行有效的管理。何况郑梉和他的主力部队都在高平，另外一部分军队又被袁崇焕拖在谅山，此时不一举拿下升龙更待何时？《史记》有云：“天与弗取，反受其咎；时至不迎，反受其殃”，朱由校又怎么会放弃这个机会。
在明军炮兵的轰击下，升龙的低矮城墙很快便坍塌出一段巨大的缝隙，与郑氏不共戴天的莫敬宽率领亲兵趁机发起冲锋，先是效仿郑梉残忍的杀害了所有的皇室成员，然后开始屠戮手无寸铁的百姓。这场屠杀持续了三天三夜，等朱夔元准备入城受降时发现莫敬宽连鸡犬都没留下，街道上血流成河，到处都是横七竖八的尸体，空气中弥漫着焦臭的味道。
看到这一幕惨绝人寰的景象，见惯了大场面的朱夔元还是觉得脊背发凉，他明白虽然莫敬宽扮演了那个刽子手的角色，可始作俑者却是小皇帝。在明军包围升龙后，朱由校便下令将红河水引入城内，立时击溃了越军的抵抗意志。面对敌人的请降黄得功和孙传庭根本不予理睬，炮兵集中火力轰开城墙后莫敬宽率先入城，明军则在外围不断狙击逃跑的敌人。
此役过后南越死伤数十万人，苦心经营二百余年的成果瞬时化为灰烬，再也没有和中原王朝叫板的实力，而且郑梉由于失去了后援补给，军队断粮不到一月便发生哗变，几个将军为了邀功不惜大打出手，最终黎文晓带着郑梉的人头前往太原向明军守将袁崇焕请功。
对于郑氏和黎氏的恩怨，朱由校不想了解太多，此次反击南越入侵的目标是消灭这两大家族的势力，因此他果断以弑主的罪名处决了黎文晓等人，公开扶持光杆司令莫敬宽为安南都统使，建立一个完全听命于明朝的南越政权。双方以红河的入海口奉化为界，往北由明朝直接设置州府管辖，往南至广平为南越的疆土。南越以明朝为宗主国，派遣独子莫敬宇前往京师为质。
作为回报，明朝承认南越莫朝的藩属国地位，并将黎文晓的军队全部交给莫敬宽指挥，同时将一部分过时的火器也做了无偿援助。莫敬宽抱住明朝这条大腿后有恃无恐，要求广南的阮福源纳贡称臣，并遣子入侍朝廷。
阮福源本想在明朝与南越郑氏的战争中捞点好处，没曾想明朝动用海军从奉化沿河直上，轻而易举的拿下了升龙。此时他才清楚的意识到自己与明朝这个庞然大物之间的差距，为了表示自己的悔意，果断将陶维慈的人头作为效忠明朝的投名状。
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