到了永嘉南渡时，因为北方大乱，早已弃官返乡的顾荣，再次作为江东士族代表迎接琅琊王司马睿南渡至江东，以吴地士族魁首的身份协助司马睿建立了东晋政权，吴郡顾氏至此进入全盛期。
顾荣死后被追赠为侍中、骠骑将军、开府仪同三司，谥号为“元”。
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而司马睿称帝后更是被再次追封为嘉兴公，特设嘉兴公国，并加赐食邑。
王敦之乱时，大将军王敦曾试图招揽顾荣族弟顾众，以此来让吴郡顾氏倒向自己，但顾众坚决辞让了王敦的任命。
晋穆帝时，困于苏峻之乱的东晋朝廷也是得到顾众的协助才平定东部的叛乱。
身为扬州地望的顾众在朝时，极力阻止以顾命大臣身份辅政的中书令何充因崇信佛教而虚耗过多金钱，但收效甚微。
顾众此后也被主持《晋书》编纂工作的初唐名相房玄龄赞曰：
“思行、彪之厉风规于多僻之日，虞潭、顾众徇贞心于危蹙之辰。顾实南金，虞惟东箭。”
但到了东晋末年，因为桓玄之乱与孙恩起义，江东士族势力遭受灭顶之灾，这也是吴郡顾氏衰落的起点。
顾陆杨朱等吴地土姓还稍好，而侨姓士族中桓氏、庾氏同归于尽，王氏、谢氏也被大大削弱，东晋初年南下的门阀士族几乎覆灭殆尽，以至于刘宋之初，吴中四姓进入中央政权的几无一人。
到了南朝齐，梁之时，吴中四姓里的顾氏，朱氏便相继式微，几乎再未有人跻身于中枢相位。
而南梁末年爆发的侯景之乱，以及后续的南梁宗室内战更是将江东士族最后的势力消灭殆尽。
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到了隋朝再次统一时，江东地区几乎不存在任何成规模的士族门阀势力。
唯有曾作为南朝皇室的兰陵萧氏还算得上是硕果仅存的南朝顶级门阀，即便是在唐朝也出了十数位宰相，如今朝廷的尚书左仆射萧仿便是兰陵萧氏出身。
但吴郡顾氏如今则早已没落，一直到唐肃宗时期才算出了一位进士，他便是顾柯的直系曾祖，华阳真逸顾况。
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