临行之前，荀卿问李斯为什么要到秦国去，李斯回答说：“干事业都有一个时机问题，现在各国都在争雄，这正是立功成名的好机会。秦国雄心勃勃，想奋力一统天下，到那里可以大干一场。人生在世，卑贱是最大的耻辱，穷困是莫大的悲哀。一个人总处于卑贱穷困的地位，那是会令人讥笑的。不爱名利，无所作为，并不是读书人的想法。所以，我要到秦国去。”李斯告别了老师，到秦国去实现自己的愿望了。
李斯到了秦国以后，很快就得到秦相吕不韦的器重，当上了秦国的小官，有了接近秦王的机会。一次，他对秦王说：凡是干成事业的人，都必须要抓住时机。过去秦穆公时虽然很强，但未能完成统一大业，原因是时机还不成熟。自秦孝公以来，周天子力量衰落下来，各诸侯国之间连年战争，秦国才乘机强大起来。现在秦国力量强大，大王贤德，消灭六国如同扫除灶上的灰尘那样容易，现在是完成帝业，统一天下的最好时机，千万不能错过。李斯的见解是正确的，得到了秦王的赏识，因而被提拔为长吏。李斯劝秦王派人持金玉去各国收买、贿赂，离间六国的君臣，果然也收到了效果，他又被封为客卿。
正当秦王下决心统一六国的时候，韩国怕被秦国灭掉，派水工郑国到秦鼓动修建水渠，目的是想削弱秦国的人力和物力，牵制秦的东进。后来，郑国修渠的目的暴露了。这时，东方各国也纷纷派间谍来到秦国做宾客，群臣对外来的客卿议论很大，对秦王说：“各国来秦国的人，大抵是为了他们自己国家的利益来秦国做破坏工作的，请大王下令驱逐一切来客。”秦王下了逐客令，李斯也在被逐之列。
李斯给秦王写了一封信，劝秦王不要逐客，这就是有名的《谏逐客书》。他说：“我听说群臣议论逐客，这是错误的。从前秦穆公求贤人，从西方的戎请来由余，从东方的楚国请来百里奚，从宋国迎来蹇叔，任用从晋国来的丕豹、公孙支。秦穆公任用了这五个人，兼并了二十国，称霸西戎。秦孝公重用商鞅，实行新法，移风易俗，国家富强，打败楚、魏，扩地千里，秦国强大起来。秦惠王用张仪的计谋，拆散了六国的合纵抗秦，迫使各国服从秦国。秦昭王得到范雎，削弱贵戚力量，加强了王权，蚕食诸侯，秦成帝业。这四代王都是由于任用客卿，对秦国才做出了贡献。客卿有什么对不起秦国的呢？如果这四位君王也下令逐客，只会使国家没有富利之实，秦国也没有强大之名。”
李斯还说，秦王的珍珠、宝玉都不产于秦国，美女、好马、财宝也都是来自东方各国。如果只是秦国有的东西才要的话，那么许多好东西也就没有了。李斯还在信中反问：为什么这些东西可用而客就要逐，看起来大王只是看重了一些东西，而对人才却不能重用，其结果是加强了各国的力量，却不利于秦国的统一大业。李斯的这封上书，不仅情词恳切，而且确实反映了秦国历史和现状的实际情况，代表了当时有识之士的见解。因此，这篇《谏逐客书》成为历史名作。
秦王明辨是非，果断地采纳了李斯的建议，立即取消了逐客令，李斯仍然受到重用，被封为廷尉。
这时，即将被杀的郑国也向秦王进言：韩国让秦国大兴水利建设工程，当初的目的是消耗秦国实力，但水渠修成之后，对秦国也是有利的。尽管兴修水利，减轻了秦国对东方各国的压力，让韩国多存在几年，但修好渠却“为秦建万代之功”。秦王觉得郑国的话有道理，决定不杀郑国，让他继续领导修完水渠，这就是后来闻名于史的郑国渠，它对发展繁荣秦国的经济，起到了一定的作用。
经过这一次反复，秦国仍旧坚持招揽和重用外来客卿的传统，这些外来的客卿在秦国统一中国的过程中发挥了重要作用。
在取消逐客令不久，魏国大梁人尉缭也来到了秦国。当时的形势是，秦王已经除掉内部的反对派吕不韦等，大权进一步集中，积极向外扩张，东方各国都个个自危。尉缭向秦王建议说：当前，以秦国的力量消灭东方各国是毫无问题的。但是，如果各个诸侯国联合起来，合纵抗秦，结果就很难说了。因此，不要吝惜财物，向各国掌权的“豪臣”行贿，破坏他们的联合，只用三十万金，就可以达到兼并各个诸侯国的目的。秦王采纳了尉缭的计谋，在同各国进行斗争的过程中，不少次是用此策而取得胜利的。当然，秦国的反间计是以武力为后盾的，正如李斯所讲：“不肯者，利剑刺之”。
秦国坚持接纳、使用客卿的政策，对其经济、政治、兵事、文化的迅速发展，都做出了积极的贡献。如秦始皇时代的客卿就有：王崎、茅焦、尉缭、王翦、李斯、王贲、李信、王离、蒙恬等。李斯的《谏逐客书》，对秦网罗天下人才是有功绩的。
正当李斯步步高升的时候，秦王却十分喜爱韩非的才华。韩非和李斯是同学，他继承了荀子的学说，并在此基础上，把慎到的“势”，商鞅的“法”，申不害的“术”结合起来，并加以丰富和发展，形成了一套完整的君主专制理论。韩非是战国末期的一位大思想家，学问比李斯大得多。韩非因说话口吃，不善辩说，但善于着述。韩非回到韩国以后，看到韩国太弱，多次上书献策，但都未能被采纳。于是，韩非发愤着书，先后写出《孤愤》、《五蠹》(音妒)、《说难》等。他的书传到秦国，由于讲的都是“尊主安国”的理论，秦王非常赞赏韩非的才华，并说：“我要是能见到此人，和他交往，死而无恨。”不久，因秦国攻韩，韩王不得不起用韩非，并派他出使秦国。秦王很喜欢韩非，但还没有决定是否留用。李斯知道韩非的本事比自己大，害怕秦王重用他，对自己的前途不利，就向秦王讲韩非的坏话。他说：“韩非是韩王的同族，大王要消灭各国，韩非爱韩不爱秦，这是人之常情。如果大王决定不用韩非，把他放走，对我们不利，不如把他杀掉。”秦王轻信李斯的话，把韩非抓起来。根据秦国法令的规定，狱中的囚犯无权上书申辩。韩非到秦国以后，又得罪了姚贾。姚贾为秦国立过功，深得秦王的重用，被任命为上卿。韩非却向秦王说，姚贾出身不高贵，当过大盗，在赵国做官时被赶跑了，认为用这样的人是很不应该的，使得秦王很扫兴。事后秦王又向姚贾问起韩非，姚贾当然不会讲韩非的好话。在李斯和姚贾的串通下，韩非没有办法，只好吃了李斯送来的毒药，自杀而死。从此以后，李斯没有对手，更可以施展自己的才能，为秦王统一六国出谋划策了。郡县制与焚书秦王政二十六年（前221年），秦王结束了长期分裂的割据局面，统一了中国，建立了一个东到大海，南达岭南，西至甘青高原，北至今内蒙古、辽东的空前的封建大一统国家。秦王，这时已称为秦始皇了。为了巩固这个封建统一的国家，李斯也是做了一定贡献的。
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