作为保民官，安东尼的人身是神圣不可侵犯的，因此伤害他或拒绝承认他的否决权是违法的。
三天后，即1月10日，凯撒渡过卢比孔河（Rubicon），引发了内战。
凯撒的快速进军让庞培措手不及，他撤离意大利前往希腊（Greece）。
进入罗马后，凯撒没有立即追击庞培，而是率军前往西班牙，击败了当地支持庞培的忠诚势力。
同时，安东尼被授予代行执政官（propraetor）头衔，担任意大利总督并指挥驻军，而凯撒的幕僚之一马库斯·埃米利乌斯·李必达（Marcus Aemilius Lepidus）负责罗马临时政府的运作。
尽管安东尼深受士兵喜爱，但大多数普通市民厌恶他，因为他对他们因内战而遭受的困苦漠不关心。
到公元前49年年底，凯撒已从敌人手中夺得了高卢（Gaul）、意大利、西班牙、西西里（Sicily）和撒丁岛（Sardinia）。
公元前48年初，凯撒准备带领七个军团渡海前往希腊与庞培决战。
凯撒将伊利里亚的防务交给了安东尼的弟弟盖乌斯·安东尼乌斯（Gaius Antonius）和普布利乌斯·科尔内利乌斯·多拉贝拉（Publius Cornelius Dolabella）。
然而，庞培的军队击败了他们，并控制了亚得里亚海（Adriatic Sea）。
此外，他们指挥的两个军团倒戈支持庞培。
由于失去了舰队，凯撒缺乏足够的运输船只，无法将七个军团全部运送到希腊。
他只带着两个军团渡海，并指示安东尼率领剩下的五个军团留守布伦迪西乌姆（Brundisium），待时机成熟再汇合。
公元前48年初，卢修斯·斯克里波尼乌斯·利博（Lucius Scribonius Libo）接管了庞培的舰队，该舰队约有50艘战舰。
利博封锁了布伦迪西乌姆，但安东尼设计用几艘诱饵船吸引利博追击，导致利博的舰队被困并遭到攻击。
尽管利博的大部分舰队设法逃脱，但有几艘战舰被俘。
随着利博撤退，安东尼于公元前48年3月在希腊与凯撒会合。
在希腊战役中，普鲁塔克（Plutarch）记载安东尼是凯撒最优秀的将领，仅次于凯撒本人。
安东尼在巴尔干半岛西部与凯撒汇合，并包围了庞培在迪拉基乌姆（Dyrrhachium）的更大规模的军队。
由于粮食短缺，凯撒于7月下令夜袭庞培的营地，但庞培以更大的兵力击退了这次进攻。
尽管战斗没有明确胜负，但这场胜利在战术上属于庞培。
然而，庞培并未下令反攻凯撒的营地，允许凯撒撤退。
凯撒后来感叹，如果庞培当时发起攻击，内战本可在那一天结束。
凯撒得以撤退到色萨利（Thessaly），庞培随后追击。
在法萨卢斯平原（plain of Pharsalus）采取防御阵地后，凯撒的军队准备与规模两倍于己的庞培军队进行决战。
公元前48年8月9日，在法萨卢斯战役（Battle of Pharsalus）中，凯撒指挥右翼，对阵庞培，而安东尼则指挥左翼。
战役最终以凯撒的决定性胜利告终。
尽管内战并未在法萨卢斯结束，但这一战标志着凯撒权力的巅峰，并实际上终结了罗马共和国。
这场战役为凯撒带来了急需的合法性，因为在战役前，意大利以外的大部分罗马世界将庞培及其支持的元老院势力视为合法政府。
在庞培战败后，大部分元老院成员倒向凯撒，包括许多曾在庞培手下作战的士兵。
庞培本人逃往托勒密王朝的埃及，但法老托勒密十三世·忒奥斯·菲洛帕托尔（Ptolemy XIII Theos Philopator）因害怕凯撒的报复，在庞培抵达后将其暗杀。
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