塞琉古王国的国王塞琉古四世，托勒密六世的舅舅，一直采取较为和平的政策，但他于公元前175年被谋杀。
在经过两个月的动荡后，他的兄弟安条克四世（Antiochus IV）登上了王位。
局势的不稳使得托勒密王朝宫廷中的主战派势力增强，而由于克利奥帕特拉一世（Cleopatra I）已不在世，尤拉乌斯（Eulaeus）和莱纳奥斯（Lenaeus）未能或不愿抵制他们。
到公元前172年，战争的准备工作已经展开。
罗马和马其顿于公元前171年开始了第三次马其顿战争（Third Macedonian War），减少了他们干预托勒密事务的能力，埃及政府认为这是开战的合适时机。
在公元前170年10月，托勒密八世（Ptolemy VIII）被提升为共治者，与他的兄弟和妹妹共同执政。
当年被宣布为一个新纪元的第一年。
约翰·格兰杰（John Grainger）认为，两兄弟已成为宫廷中不同派系的代表，这些仪式旨在促进宫廷内部的团结，为即将到来的战争做好准备。
不久之后，年约十六岁的托勒密六世被宣布为成年人，并举行了成年礼（anakleteria）。
他名义上开始独立执政，尽管实际上尤拉乌斯和莱纳奥斯仍在掌控政府。
不久后，第六次叙利亚战争（Sixth Syrian War）在公元前169年初爆发。
托勒密的军队从边境堡垒佩卢西昂（Pelusium）出发，进攻巴勒斯坦，但在西奈被安条克四世的军队拦截并击败。
安条克攻占了佩卢西昂，随后追击撤退至尼罗河三角洲的埃及军队。
这次失败导致亚历山大里亚的托勒密政府垮台。
尤拉乌斯试图将托勒密六世和托勒密王朝的财宝送往爱琴海的萨摩色雷斯岛（Samothrace）。
然而，在行动之前，两位托勒密将军科曼努斯（Comanus）和西尼亚斯（Cineas）发动军事政变，接管了埃及政府。
当安条克四世向亚历山大里亚进军时，托勒密六世出城与其会面。
双方达成了友好协议，这实际上使托勒密六世沦为塞琉古的附庸。
当亚历山大港的民众得知这一协议后，发生了骚乱。
科曼努斯和西尼亚斯拒绝接受协议和托勒密六世的权威，宣布托勒密八世为唯一国王（克利奥帕特拉二世的地位保持不变）。
安条克四世随即对亚历山大港展开围攻，但因未能攻下该城，在冬季来临的公元前169年9月撤离埃及，留下托勒密六世作为其傀儡王在孟斐斯（Memphis）统治，并在佩卢西昂驻军。
两个月后，托勒密六世与托勒密八世和克利奥帕特拉二世和解，返回亚历山大港。
复辟的政府否定了托勒密六世与安条克四世达成的协议，并开始从希腊招募新兵。
作为回应，安条克四世于公元前168年春季再次入侵埃及。
官方称，这次入侵是为了恢复托勒密六世对其弟弟的统治地位。
安条克迅速占领了孟斐斯，并在此加冕为埃及王，随后进军亚历山大港。
然而，托勒密王朝在冬季期间向罗马请求帮助，一支由盖乌斯·波皮利乌斯·莱纳斯（Gaius Popillius Laenas）领导的罗马使团在埃勒乌西斯镇（Eleusis）拦截了安条克四世，迫使其接受和解协议，从而结束了这场战争。
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两位兄弟与克利奥帕特拉二世（Cleopatra II）的联合统治在战争结束后立即继续。
然而，埃及军队的彻底失败严重损害了托勒密王朝的声望，并在托勒密六世与托勒密八世之间造成了永久性的裂痕。
公元前165年，具有本土埃及人背景的显贵朝臣狄奥尼修斯·佩托萨拉皮斯（Dionysius Petosarapis）试图利用这一冲突来控制政府。
他来到体育场，向亚历山大港的民众宣称托勒密六世正策划暗杀托勒密八世。
托勒密六世成功地说服了他的弟弟，相信这些指控是虚假的，两位国王共同出现在体育场，缓解了危机。
狄奥尼修斯逃离了城市，并说服一些军队叛变。
接下来的一年中，费尤姆（Fayyum）地区发生了激烈的战斗。
同时，在底比斯地区（Thebaid），又爆发了一场显然无关的叛乱，这是本土埃及人反抗托勒密统治的最新一次起义。
托勒密六世在帕诺波利斯（Panopolis）经历了一场苦战后成功平息了叛乱。
由于前几年的冲突，许多农田被遗弃，威胁到政府的农业收入。
公元前165年秋天，托勒密王朝发布了一项名为《农业法》（On Agriculture）的王室法令，试图强迫农地恢复耕作。
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