公元前246年7月，塞琉古帝国国王安条克二世突然去世。
安条克二世与他的第一任妻子劳迪丝一世（Laodice I）有一个儿子，塞琉古二世，在公元前246年时年约19岁。
然而，安条克二世曾在公元前253年同意与劳迪丝离婚，娶托勒密三世·尤尔盖特斯（Ptolemy III Euergetes）的妹妹贝勒尼基（Berenice）为妻。
安条克二世与贝勒尼基育有一个儿子，名叫安条克（Antiochus），但在其父去世时还年幼。
安条克二世去世后立即爆发了继承危机。
托勒密三世迅速入侵叙利亚，支持他的妹妹和她的儿子，这标志着第三次叙利亚战争（Third Syrian War），也称为劳迪丝战争（Laodicean War）的开始。
这场战争初期的记载，保存在由托勒密三世自己书写的《古罗布纸莎草》（Gurob Papyrus）上。
战争爆发时，劳迪丝一世和塞琉古二世驻扎在小亚细亚西部，而寡居的贝勒尼基则在安条克（Antioch）。
贝勒尼基迅速控制了基利基亚（Cilicia），以防止劳迪丝进入叙利亚。
与此同时，托勒密三世沿着黎凡特（Levantine）海岸行军，几乎没有遇到抵抗。
塞琉西亚（Seleucia）和安条克在秋末向他不战而降。
在安条克，托勒密三世进入王宫，与贝勒尼基亲自商讨下一步的计划，然而却发现贝勒尼基与其年幼的儿子已被谋杀。
面对这一挫折，托勒密三世并未认输，而是继续在叙利亚和美索不达米亚（Mesopotamia）进行征战，在公元前246年底或前245年初攻占了巴比伦（Babylon）。
鉴于这一成功，他可能被加冕为“亚洲大帝”（Great King of Asia）。
公元前245年初，他在幼发拉底河（Euphrates）对岸的地区设立了总督，表明他有意将这一地区永久纳入托勒密王国。
然而，此时托勒密三世收到消息，埃及爆发了叛乱，他被迫返回平息叛乱。
到公元前245年7月，塞琉古帝国已重新占领美索不达米亚。
埃及的这次叛乱具有重大意义，是接下来一个世纪内多次本土埃及人起义的开端。
叛乱的一个原因是托勒密三世的叙利亚战争给埃及人民带来的沉重税负。
此外，纸莎草记录显示，尼罗河在公元前245年未能泛滥，导致了饥荒。
气候代理研究表明，这可能是由于公元前247年发生的火山喷发导致的季风模式改变。
在返回埃及并平息叛乱后，托勒密三世努力将自己塑造成在埃及和希腊文化背景下的胜利国王。
一块在阿杜利斯（Adulis）竖立的铭文，可能是亚历山大里亚（Alexandria）一块铭文的副本，极大地夸大了托勒密三世的征服成就，甚至宣称包括巴克特里亚（Bactria）在内的领地也是他的征服之地。
在公元前243年新年，托勒密三世与其妻贝勒尼基二世被纳入托勒密国家宗教，作为“恩惠诸神”（Theoi Euergetai）来供奉，以表彰他从塞琉古领土夺回被波斯人掠走的神像。
此次战争可能还在爱琴海（Aegean）有第二个战场。
据记载，托勒密·安德罗马库斯（Ptolemy Andromachou），即托勒密二世（Ptolemy II）的私生子、托勒密三世的同母异父兄弟，于公元前246年从塞琉古帝国手中夺取了埃菲索斯（Ephesus）。
大约在公元前245年，他在安德罗斯（Andros）与马其顿国王安提柯二世（Antigonus II）展开了一场海战，托勒密的军队在此战中被击败。
随后，他率军入侵色雷斯（Thrace），到公元前243年，马洛尼亚（Maroneia）和埃努斯（Aenus）已在托勒密的控制之下。
托勒密·安德罗马库斯最终在埃菲索斯被他所控制的色雷斯士兵暗杀。
战争的唯一进一步行动是公元前242年在大马士革（Damascus）附近的战斗。
此后不久，在公元前241年，托勒密与塞琉古帝国缔结和约，保留了所有在小亚细亚和叙利亚北部的征服领土。
从色雷斯的马洛尼亚到利比亚的锡尔特湾（Syrtis）几乎整个地中海沿岸地区都已在托勒密的控制之下。
其中最重要的收获之一是安条克的港口塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia Pieria），其丧失对塞琉古帝国来说是重大的经济和后勤打击。
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第三次叙利亚战争的结束标志着塞琉古领土上的军事干预的终结，但托勒密三世·尤尔盖特斯继续向塞琉古二世的反对者提供秘密的经济支持。
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