安条克二世·提奥的继任者是塞琉古二世·卡利尼库斯（Seleucus II Callinicus）。
塞琉古二世·卡利尼库斯，公元前265年7月/8月出生，公元前225年12月去世，比秦始皇大6岁，活了40岁。
他是塞琉古帝国的第四任统治者。
他统治时，塞琉古帝国处于动荡和分裂的时期。
因为他在多条战线上面对众多敌人，在军事上没有取得什么成功。
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在公元前246年7月，塞琉古二世·卡利尼库斯在其父亲安条克二世去世后，由其母亲劳迪基（Laodice）在以弗所（Ephesos）宣告为王。
与此同时，他父亲的第二任妻子贝伦尼克（Berenice）在安条克宣布她的儿子安条克为王。
异母兄弟争夺王位。
贝伦尼克起初果断行动，占领了大部分叙利亚和基利基亚（Cilicia）。
然而，在她的兄弟埃及国王托勒密三世（Ptolemy III）能够登陆并支持她儿子的权利之前，她就被塞琉古二世和劳迪基的支持者谋杀了。
这场王朝争斗引发了第三次叙利亚战争（Third Syrian War）。
托勒密三世入侵了塞琉古帝国，在塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia Pieria）登陆，接受了叙利亚和基利基亚的投降，并胜利地行军至底格里斯河（Tigris）或更远的地方。
托勒密在公元前246年至245年的冬季留在叙利亚，而塞琉古则派遣海上远征重新夺回该地区，但却遭遇了风暴，导致远征失败。
这并不是他第一次因厄运而遭受败绩。
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塞琉古二世·卡利尼库斯成功地在小亚细亚的内部维持了自己的地位，并采取措施巩固那里的权力。
他的一位姐妹嫁给了本都的米特里达梯二世（Mithridates II），另一位则嫁给了卡帕多西亚的阿里亚拉特斯三世（Ariarathes III），而他自己则与他的姑姑劳迪基二世（Laodice II）结婚。
他们生育的孩子有，塞琉古三世（Seleucus III）、塞琉古三世·塞劳努斯(Seleucus III Ceraunus)和安条克三世大帝（Antiochus III the Great）。
随后，塞琉古任命他的兄弟安条克斯·希拉克斯（Antiochus Hierax）为小亚细亚的副王，并向托勒密王朝进军。
托勒密三世在公元前245年返回埃及，传闻他带走了4万塔兰特的黄金和几个世纪前被波斯人掠夺的埃及神像。
塞琉古首先进入巴比伦和美索不达米亚，赢得了帝国东部地区的忠诚，然后向叙利亚进军，到公元前244年重新夺回了安条克。
接着，他又收复了该地区的其他主要城市。
到公元前242年，北叙利亚的内部地区已经恢复，塞琉古甚至能够对托勒密控制的叙利亚地区进行袭击，尤其是在大马士革附近。
在其他地方，塞琉古人则不太成功。
在爱琴海，托勒密的军队成功控制了以弗所、色诺芬（Ainos）和马罗尼亚（Maroneia）等地，以及达达尼尔海峡亚细亚一侧的几座城市。
公元前241年，双方终于达成和平，并签署了条约。
托勒密承认塞琉古为王，并再次接受埃勒乌塞罗斯河（Eleutheros）为两国在叙利亚的边界。
然而，托勒密保留了在色诺芬、以弗所及最重要的塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia Pieria）的征服。
这座城市是塞琉古王朝创始人塞琉古一世（Seleucus I）的墓地，控制着从安条克的主要贸易。
塞琉古渴望收复这座城市，后来成为公元前219年第四次叙利亚战争（Fourth Syrian War）爆发的主要原因之一。
与此同时，安条克斯·希拉克斯在小亚细亚自立为王，成为塞琉古的对手，得到了他们专横的母亲劳迪基的支持。
塞琉古对安条克斯·希拉克斯发动了攻击，但未能攻克萨迪斯（Sardis）。
经过两年的僵局，兄弟俩在公元前237年左右的安卡拉战役（Battle of Ancyra）中相遇。
在庞提斯的米特里达梯二世和加拉提亚（Galatians）的支持下，安条克斯·希拉克斯获胜，塞琉古勉强逃得一命。
此后，塞琉古将塔乌鲁斯山以外的地区留给了他的兄弟和安纳托利亚（Anatolia）的其他势力，两者之间维持着一种不安的和平。
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塞琉古二世·卡利尼库斯随后着手解决过去几十年中帝国东部省份出现的问题，并展开了一次远征，试图重新夺回帕提亚，但结果却无功而返。
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