荷兰人虽然占领了台湾南部，但还不能统治环中国海，有郑芝龙水师的存在，荷兰船只只要在中国海露面，就会被郑芝龙截获。天启7年，郑芝龙打败荷兰人。
崇祯元年，福建巡抚熊文灿招抚郑芝龙，授海防游击，任五虎游击将军。郑芝龙离开他多年经营的海上根据地台湾，率领原部，坐镇闽海，为大明守备沿海。此时，郑芝龙有部众三万余人，船只千余艘。因郑芝龙接受招抚，十八芝分裂。
崇祯3年，郑芝龙在晋江安海镇建置豪华府地。
崇祯6年，新任荷兰台湾长官普特曼斯为迫使大明开放贸易，企图用武力强占大陆沿海，联合刘香组成联合舰队，不宣而战，攻击厦门。福建巡抚邹维琏任命郑芝龙担任前锋，实际负责运筹指挥。
郑芝龙在金门料罗湾海战中，大败荷兰人与刘香的联合舰队，将荷兰人赶出中国沿海。刘香的五十艘战船，在料罗湾全军覆没。
料罗湾海战后，福建巡抚邹维琏遭到撤职，继任者对于海禁政策以及郑芝龙等人无力约束，采取放任态度，东南海权自此被郑芝龙完全掌控。
崇祯8年，在广东海战中，刘香将郑芝虎沉于海后，被郑芝龙逼迫自杀。十八芝的李魁奇戮害杨天生、陈衷纪后，被郑芝龙擒获。杨六、杨七、钟斌被郑芝龙擒获，何斌、郭怀一投效荷兰人。施琅父亲施大瑄、洪旭、甘辉后辅助郑成功。
郑芝龙彻底荡平了东南沿海的各个海盗利益集团，剪除群雄，取得制海权，台湾海峡从此成为郑芝龙的内海，原来害怕被伏击的中国商船源源不断驶向台湾。
荷兰人千辛万苦殖民台湾，在台湾从事对日本和福建的贸易，将台湾作为东亚、东南亚贸易转运站，也因退出福建水域而使台湾从此失去中介作用。
料罗湾海战的胜利，郑芝龙被升为福建副总兵，成为合法的福建水军首领。郑芝龙利用泉州安平镇的航海和经商基地，打破官方的海禁，把海上力量纳入地方官府体制，合法掌控对外贸易。郑芝龙建立造船厂，大量营造军、商两用船只。
郑芝龙违禁开辟的对日贸易，有了福建沿海地区这一稳定的货源地和转运中心，确立了与日本及与大陆沿海各地贸易中对荷兰人的优势。他以强大的武装力量和雄厚的资本称雄国际市场，在与荷兰、日本以及东南亚各国的竞争中胜出。
崇祯12年，日本闭关锁国，退出东亚海洋竞争后，荷兰殖民者也不得已与郑芝龙达成海上航行与贸易协议。荷兰的对日本贸易，需经郑芝龙将中国特产运至台湾，转手之后，方由荷兰方面运往日本出售。
郑芝龙的通商范围广及东洋、南洋，拥有超过3000艘大、小商船，兵力包括汉人、日本人、朝鲜人、南岛语族、非洲黑人等各色人种超过20万人，成为东洋、南洋海洋世界的强权，几乎垄断了中国的海外诸贸易。每年收入上亿两白银，富可敌国。
朱由校安排中华外贸配合四大水师收编李旦、颜思齐、许心素、郑芝龙等人，能够收编予以收编，不能收编予以剿灭。
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