万历、崇祯年间，旱灾变得越来越频繁，大旱之年的比率也在增加。到崇祯11年，漕河干涸。崇祯13年，黄河干涸，而长江和淮河竟然全部封冻。
崇祯6年明末大鼠疫首先在山西爆发。
崇祯10年至14年，华北地区连续4年大旱。
常年干旱食物减少，老鼠们身体虚弱，免疫力下降，大量的老鼠携带鼠疫菌。干旱缺水又导致鼠疫菌以更快的速度繁殖。旱灾肆虐，逃荒保命的不只是难民，老鼠也到处寻找食物。
崇祯14年夏天，中国内地突然出现大量的老鼠互相咬着对方的尾巴成群结队渡过江河险阻，进入安徽、河南、河北等省。
大量的老鼠进入人类的居住地，老鼠身上的跳蚤将鼠疫菌病毒传染给难民，饥荒中慌不择食的难民开始偷吃老鼠藏在洞里的食物，吃大量死在路边的老鼠，横扫全国的鼠疫开始酝酿。
难民的迁徙流动又将病毒传染到更大的地域。华北地区作为明末农民战争后期的主战场，天灾人祸并至，明末大鼠疫开始大爆发。
崇祯13年，大鼠疫传染至顺德府、河间府和大名府，死亡比率非常高。
崇祯14年，疫情进一步发展，大鼠疫传染至北京。
崇祯15年，天津开始爆发大鼠疫，早上染病晚上死亡，每日不下数百人。
崇祯16年，京畿地区疫情大爆发。北京死亡人数保守估计约40万，约占京城人口的30%。死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛。北京元气大伤。
到崇祯16年的冬季，大雪纷扬，北京的老鼠差不多死光了，人口也死的差不多了，人口密度大幅度下降，北京的鼠疫才逐步得到扭转。
大疫过后，京师三大营仅余5万多人。侥幸存活下来的士兵们“衣装狼狈，等于乞丐”。士兵们极其虚弱，鞭子抽打都无济于事。
京师三大营3万匹战马，仅有1千匹可以骑乘，彻底失去野战能力。加之军队腐败严重，军心本就涣散，经此大疫，更是溃不成军。
当李自成攻进北京时，北京成为一座“人鬼错杂，日暮人不敢行”的死城。经过了2天不算激烈的战斗，李自成大军就攻陷了这座阴气森森的“鬼城”。
43天后，女真联合吴三桂大败李自成。李自成失败的原因一直是个历史之谜。有的说他败于不得人心，有的说他败于骄傲自满，有的说他败于腐败，也有人指出，李自成的百万大军亡于鼠疫。
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