马赛通过充当内陆高卢与罗马商品和葡萄酒之间的桥梁而繁荣（马萨利亚在公元前500年开始稳定出口葡萄酒）。
在布匿战争期间，汉尼拔（Hannibal）越过城市以北的阿尔卑斯山。
公元前123年，马萨利亚面临比图伊图斯（Bituitus）领导的阿洛布罗吉（Allobroges）和阿尔韦尔尼（Arverni）的入侵。
它与罗马结盟，获得保护——公元前121年，克维图斯·法比乌斯·马克西穆斯（Q. Fabius Maximus）和诺米图斯·阿亥诺巴尔（Gn. Domitius Ahenobarbus）指挥的罗马军团在温达里乌姆（Vindalium）击败了高卢人——以交换让出一条经过其领土的土地，用于修建通往西班牙的多米提亚大道（Via Domitia）。
因此，城市得以维持稍长的独立性，尽管罗马人围绕它组织了他们的跨阿尔卑斯高卢省（Transalpine Gaul），并于公元前118年在纳尔博马尔提乌斯（Narbo Martius，现代的纳博讷）建立了一个殖民地，随后与马萨利亚在经济上形成了竞争。
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在凯撒（Julius Caesar）与庞培（Pompey）和大部分元老院的战争中，马萨利亚与流亡政府结盟。
在公元前49年4月关闭城门以抵挡凯撒前往西班牙，城市被围困。
尽管有卢修斯·多米提乌斯·阿亥诺巴尔（L. Domitius Ahenobarbus）的增援，马萨利亚的舰队被击败，城市在九月沦陷。
尽管保持了名义上的自治，但失去了贸易帝国，基本上被罗马统治。
时任流亡者的政治家提图斯·安尼乌斯·米洛（Titus Annius Milo）开玩笑说，只要能吃到马赛美味的红鳕鱼，谁还会怀念罗马呢？
马赛很好地适应了其在罗马的地位。
原希腊定居点的大部分考古遗迹被后来的罗马建筑所取代。
在罗马时代，城市由15名从600名参议员中选出的“首席”组成的董事会进行控制。
其中三人拥有优越的地位和执行权力的实质。
城市的法律等方面禁止女性饮酒，并允许参议员投票帮助他人自杀。
正是在这个时期，基督教首次在马赛出现，港口上方的地下墓穴和关于罗马殉道者的记录都是证据。
根据普罗旺斯（Provence）传统，玛丽·玛达琳（Mary Magdalen）与她的兄弟拉撒路（Lazarus）一起在马赛传教。
马赛的教区于1948年升格为马赛大主教区（Archdiocese of Marseille）。
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在公元8世纪之前，马赛并未受到罗马帝国衰退的影响，因为它依然享受着持续的繁荣，这可能得益于其继承自法科埃亚人（Phoceans）的高效防御墙。
即便在5世纪，城市沦为西哥特人（Visigoths）统治之后，马赛依然成为一个重要的基督教智力中心，涌现出约翰·卡西安（John Cassian）、萨尔维安（Salvian）和西多尼乌斯·阿波利纳里斯（Sidonius Apollinaris）等人。
进入6世纪，马赛迎来了黄金时代，成为地中海地区的主要商业中心。
直到7世纪，城市仍继续维持晚古代的繁荣，法科埃亚和罗马的基础设施（如广场和浴场）仍在使用。
736年，马赛在当地统治者莫朗图斯公爵（Maurontus）的邀请下被乌马雅德阿拉伯军队占领，作为对抗敌人查理·马特尔（Charles Martel）的盟友。
739年，马特尔的军队因马赛拒绝了马特尔任命的总督而突然惩罚了这座城市。
此后，马赛在经历了150年的希腊人和撒拉逊人（Saracens）袭击后，在10世纪之前未能再度发展。
在10世纪，马赛在普罗旺斯伯爵的统治下重新获得了大部分财富和贸易权力。
在1212年至1218年间，城市事实上由圣灵兄弟会（Confraternity of the Holy Spirit）管理。
普罗旺斯伯爵允许由一名领事治理的马赛享有很大的自治权，直到雷蒙·贝伦格四世（Raymond Berengar IV of Provence）的统治。
马赛最初抵制他对控制权的主张，但在1243年承认了他的宗主权。
在他去世后，他的女儿普罗旺斯的比阿特丽斯（Beatrice of Provence）于1246年嫁给了法国国王路易九世（Louis IX of France）的兄弟阿尔萨斯的查尔斯一世（Charles I of Anjou），使他成为伯爵。
查尔斯继续推行他岳父的行政改革，这再次引发了不满。
1248年，马赛在当地两位贵族巴拉尔·德·博（Barral of Baux）和博尼法斯·德·卡斯特兰（Boniface of Castellane）的领导下反叛，而查尔斯此时正在参与第七次十字军东征。
查尔斯于1250年返回，并于1252年迫使马赛投降。
1262年，马赛在博尼法斯·德·卡斯特兰和巴拉尔·德·博的表兄雨果·德·博（Hugues des Baux）的带领下再次起义，巴拉尔·德·博保持忠诚并协助镇压动乱。
查尔斯于1263年镇压了这场叛乱。
贸易繁荣，马赛未再给他带来麻烦。
1348年，城市遭受了可怕的黑死病袭击，直到1361年该病间歇性地持续蔓延。
作为一个主要港口，马赛被认为是法国最早接触到这一流行病的地方，约有15,000人在这一经济繁荣时期人口为25,000的城市中丧生。
1423年，城市又一次遭到阿拉贡人（Aragonese）的洗劫和掠夺，财富进一步下降。
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