汉武帝听取了张骞带回的西域情况汇报后，册封他为太中大夫，封堂邑父为奉使君，并赏赐大量财富。在大月氏期间，张骞曾了解到蜀郡西南有一条通向身毒（今印度）的道路，并可通过此道直达大夏。他上书汉武帝，表示愿意开辟这条西南通道，汉武帝给予了大力支持，派遣多支队伍分别向身毒进发。然而，在昆明地区，张骞一行遭到当地人的阻挠，无论如何都无法通行，只得折返长安。尽管未能成功开辟新线路，张骞沿途搜集了许多宝贵的地方情报，也算是有所收获。
张骞随后随大将军卫青出征匈奴，建功立业，被封为博望侯；但随后与李广共同讨伐匈奴时，因延误军期被贬为平民。公元前119年，为了联合乌孙抵抗匈奴，汉武帝再次任命张骞为中郎将，率三百人携带大量物资出使乌孙。抵达乌孙后，张骞遣使者分别前往大月氏、大宛、康居、大夏国等国家，传递汉武帝希望与之友好的信息，各国纷纷派使者随张骞回访长安。
公元前114年，张骞离世，西域各国闻讯皆表示哀悼。由于张骞在西域享有极高威望，后来的汉朝使者常以其博望侯的名义与西域各国交往。张骞出使西域，不仅打通了中原与西域的交通道路，引进了西域特产丰富了中原人民生活，更在世界历史上留下了深刻的印记。
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