当朱翊钧身居深宫，对诸事皆不闻不问时，内廷和外廷之间的纷争愈演愈烈。
与此同时，辽东的后金迅速崛起，频繁出兵南侵，向明军发起攻击，辽东战争爆发。
万历四十四年（1616 年）正月初一，后金政权正式建国，成为明朝的一大威胁。
自此，明朝在辽东的局势日益恶化。
尤其是在东征援朝战争和矿税使高淮扰乱辽东之后，辽东边境空虚，军民生活困苦，物资供应艰难，再加上明神宗用人不当，明军屡战屡败。
万历四十七年（1619 年）三月的萨尔浒之战中，明军四路大军，有三路全军覆没，损失九万兵力，败局已定。
辽东战争每年需要耗费约四百余万两银子，为了支付这笔巨额军费，朱翊钧自万历四十六年九月起，先后三次下令在全国范围内加征田赋，这一举措被称为“辽饷”。
明末的三饷（辽饷、剿饷、练饷）加派自此开始。
然而，加派不仅于事无补，反而引发了全国人民的强烈不满，他们纷纷投身于反对明朝的浪潮中。
朱翊钧也因此情绪低落，忧心忡忡。
万历四十八年（1620 年）三月，朱翊钧因长期沉溺于酒色，加之辽东战败和国事困扰，终于一病不起。
七月二十一日，神宗在弘德殿驾崩，享年五十八岁。
二十二日举行丧礼，二十三日颁布遗诏，命皇太子朱常洛继位。
九月初十日，尊神宗为神宗范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，庙号神宗，十月初三日，神宗被安葬于定陵。
隆庆六年（1572 年），朱翊钧即位，关于早朝这一仪式有了折中的变通之法。
大学士张居正奉旨安排，每旬逢三、六、九日早朝，余日免朝，以便年轻的皇帝有更多时间研读圣贤经典。
此规定已执行近十五年，而后，奉旨免朝的日子愈发增多。
与此同时，其他礼仪，如各类祭扫，皇帝也常不能躬亲，而遣官代祭。
事实上，神宗的早朝，即便依规举行，也较前代简省许多。
先是早朝地点鲜少在正殿，且通常情况下，早朝官员都集结于宣治门，而非经午门，所有骏马驯象的仪仗也尽皆减免。
其次，御前陈奏也渐成形式，因所有陈奏内容均已书面上呈，仅有需全体官员知悉之事，才会在早朝时宣诵。
自万历九年（1581 年）至万历十年（1582 年），张居正未曾请假，始终坚持办公。
次年二月，张居正旧疾复发，虽经名医诊治，然其自知“精力已竭”，“不过行尸走肉罢了”！万历十年（1582 年）六月二十日，张居正病逝。
朱翊钧为之辍朝一日，赐予张居正无上殊荣：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银五百两。
然而，两年之后的万历十二年（1584年）八月，朱翊钧在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，管制言官，蒙蔽我聪明。专权乱政，欺骗主上忘恩负义，谋划国家不忠。本会断棺戮尸，念效劳有年，姑且免去全部法追论。”
此时张居正一家已经被抄家，张府的人口中，一些老弱妇孺因来不及退出而被困于张府，饿死十余口。
张居正八十岁的老母亲，还是在首辅大学士申时行的请求下，才得以留下一所空宅和十顷田地。
估计张居正恐怕万万想不到，他在死后竟然会遭到自己一手扶持的神宗如此无情的惩处。
朱翊钧这种一百八十度的态度大转变，既是他长久处于张居正约束下的发泄，同样也是他树立自己权威的开始，推倒张居正，他的皇帝权威才能树立起来。
从万历二十年（1592 年）至二十七年（1599 年），朝鲜遭受日本侵略，王京沦陷，八道已失七道，仅剩靠近明朝边境的义州一带尚存。
朝鲜告急，恳请明朝出兵援助，“求援使者，于道上络绎不绝”。
朱翊钧深知唇亡齿寒之理，遂决定派兵赴朝，援朝抗倭。此战争断续绵延，历经七年有余。
最终，因丰臣秀吉去世，日本将侵朝日军撤出朝鲜，明军获胜而归。
万历十七年（1589 年），播州宣慰司使杨应龙发动叛乱，朱翊钧遣兵平叛。
这场战争断断续续，直至万历二十八年（1600 年），最终以明军八路进兵，四月大捷，平定杨应龙之乱告终。
万历四十六年（1618 年）四月十三日，建州女真首领努尔哈赤发布“七大恨”，举兵反明，建立后金政权。
女真攻克抚顺，震惊朝野。
万历四十七年（1619 年），辽东经略杨镐四路进攻努尔哈赤，于萨尔浒之战大败，四万余人战死，开原、铁岭沦陷，京城燕京震动。
朱翊钧任用熊廷弼镇守辽东，屯兵筑城，方才稍微稳定了东北局势。
清丈田亩，又称“清丈田粮”，旨在纠治田制混乱之弊。
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