人事变更的结果，张居正依序升为内阁首辅，责无旁贷地肩担起培养万历皇帝的重任。
而此次政治震荡对幼小的万历皇帝产成的刺激也颇为深刻：“专权之疑，深中帝心，魁柄独持，以终其世。晚虽倦勤，而内外之间，无复挟恣意如初年者。主术所操，为得其大也。”
而且高拱为人性格执拗，出言偏颇。
明穆宗去世时，高拱以主幼国危，痛哭时说了一句：“十岁太子如何治天下。”
神宗即位后，冯保将这句话加以歪曲，改成“高公讲，十岁小孩哪能决事当皇帝”。
神宗听到这话，“专权之疑，深中帝心”。
于隆庆六年（1572年）六月十六日将他免职，以张居正取代他的位置。
此后神宗在位四十八年，始终坚持自操威柄。他说过“若用舍予夺，不由朝廷，朕将何以治天下！”
高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人。
同时，在经济和政治方面的问题也堆积如山。
面对着这些重重的困难，这个万历帝没有畏缩不前，为了“皇图永固”，他以“少年天子”的气派，牢牢抓住“用人唯我”、生杀予夺在朝廷这根权柄，励精图治，推行新政，朱翊钧在位前十年中很有所作为。
张居正为内阁首辅以后，朱翊钧将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”。
对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。
隆庆六年（1572年）六月十九日，张居正刚刚走马上任几天，朱翊钧就单独召见他，共商大计。
由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到朱翊钧承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信
朱翊钧从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行万历新政。
政治改革的主要措施，是万历元年（1573年）推行的章奏“考成法”。
它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。
按照考成法的要求，事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。神宗说：“事不考成，何有底绩。”
其时，因为朱翊钧年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系。
后来，他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩；二是推广“一条鞭法”。
万历六年（1578年）十一月，朱翊钧下令在福建行省进行试点。
至万历八年（1580年）九月，福建“清丈田粮事竣”。
朱翊钧与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈。
户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，于同年十一月下发各地。
至万历十年（1582）十二月，各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷。
推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一个重要举措。
万历九年（1581年），一条鞭法已在全国各地“尽行之”。
这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前十年，在幼年朱翊钧的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。
万历十年（1582年）六月，一代名臣张居正病逝，朱翊钧从此开始亲政。
这次改革，始于万历元年（1573年），至万历十年（1582年）基本结束。
它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映。
其范围，覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务。
十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
朱翊钧亲政后，主持了着名的“万历三大征”。
先后在明王朝西北、西南边疆和朝鲜展开的三次大规模军事行动；分别为李如松（李成梁长子）平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役，李如松、麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，巩固了汉家疆土。
后世有说明军虽均获胜，但军费消耗甚巨。
而三大征实际军费则由内帑和太仓库银足额拨发，三大征结束后，内帑和太仓库仍有存银。
万历十四年（1586年）十一月，朱翊钧开始沉湎于酒色之中， 身体虚弱，每况愈下。
因此，朱翊钧执政中后期，几乎很少上朝。
他处理政事的主要方法是通过谕旨的形式向下面传递。“万历三大征”中边疆大事的处理，都是通过谕旨的形式，而不是大臣们所希望的“召对”形式。
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