其后，经文武百官军民耆老三次奉旨劝进，朱载坖于十二月二十六日举行登基大典，于皇极殿即皇帝位，改元隆庆。
旋赐子名翊钧，次年立为皇太子。朱载坖即位后，即着改革父皇遗留问题及诸弊政。
即位当日，释海瑞于死牢。
又为嘉靖朝因谏言获罪诸臣平反，优恤录用，同时惩治先朝谄媚助恶之宗室辽王朱宪?及一批文武官吏。
同时，拆毁道观神坛，禁止斋醮，逮治方士王金等人，追夺邵元节、陶仲文等方士的官爵。
不过，朱载坖登基没多久，又让臣民有所失望。
但朱载坖并未有所改观，还对石星、詹仰庇、李已等劝谏他的言官施以廷杖。
隆庆朝的内阁有九名大学士，分别是徐阶、李春芳、高拱、郭朴、陈以勤、张居正、殷士儋。
其中最重要的是徐阶、高拱、张居正三人，三人皆有才干，但互相倾轧。
隆庆之初，徐阶与高拱争权，徐阶借助言官之力，迫使高拱及其同党郭朴黯然离场。
然而，徐阶曾因劝谏朱载坖而得罪不少宦官，张居正也与高拱联手，勾结宦官李芳，逼得徐阶退位，让李春芳当上内阁首辅。
高拱在隆庆三年（1569 年）十二月卷土重来。高拱一心想要报复徐阶，唆使言官上疏抨击徐阶所起草的世宗遗诏是对先帝的污蔑。
又揭露徐阶的三个儿子在故乡为非作歹、子弟奴仆横行霸道、徐家强占数万顷田地、高息放贷谋取暴利欺压百姓等恶行。
自己更是连上《正纲常定国是以仰裨圣政》及《辩大冤明大义以正国法》两疏，其核心要义就是指责徐阶“欺瞒先帝，假传圣旨”，企图将他置于死地。
朱载坖对其上疏嘉奖为“忠悃”，但并未处置徐阶，据说他对此“不甚解”。
隆庆五年五月，李春芳致仕，朱载坖任命高拱为内阁首辅。
他和张居正同心辅政，犹如日月同辉，创造了一系列重大业绩。
朱载坖对内阁辅臣十分宽缓，对于矛盾尖锐、斗争白热化的双方或各方，大多采取平衡调和的态度；对难以留任的人，一般会命有关部门配给盘缠和仆役，保持礼遇。
朱载坖将朝政交给阁臣，自己则深居宫中，纵情声色，即使出宫也不忘游玩，比如他在隆庆二年二月率群臣到天寿山祭陵时，本欲出游再祭祀，经徐阶劝谏才作罢。
为了满足自己的私欲，他不断向国库提取巨额银两以供御用，隆庆四年四月，他命令提出太仓银三十万两到宫中，引发包括首辅李春芳在内的群臣强烈反对，被迫减为十万。
但此后他不听劝谏，继续巨额提取太仓银。
他不仅大兴织造，还派遣太监李佑等人常驻苏杭，负责督促织造和解输业务。
地方官员必须定期向这些太监奉上“常例”，每一批加织，每一次发下新的花样，主管的太监都必得一笔厚赂，否则，必会以“碍妨御用”之名找茬。
当时江南刚经历倭寇之乱，疲惫不堪，工部向其陈述这一状况，强调江南人民“实乃陛下所宜怜也”。
朱载坖却对此置若罔闻，工部又请求按照“原发花样令其督造”，不要增加“续发花样”，朱载坖则以“朕用不可缺”为由，让李佑继续“遵旨织造”。
隆庆四年（1570 年）三月，他传令南京加织缎匹至十余万，又命买绵二万五千斤。
隆庆六年（1572 年）二月，又遣内臣往苏杭织造龙袍、翟服、绒锦、鸾带。
朱载坖登基后，更是沉迷女色。
他在裕王府时还谨小慎微，“姬御甚稀”，即位后就“掖廷充斥”。
即位两年半，就封了十三名妃子，嫔以下的临幸女子更是不计其数。
他每次选宫人啊，都要三百来个，都是十一到十六岁的民间小姑娘。
因为这个，江南那边还搞出了“拉郎配”的风潮。
朱载坖即位后越来越放纵，身体也越来越差，到隆庆五年（1571 年）下半年，他得“色痨”这事儿都快成公开的秘密啦。
隆庆六年（1572 年）正月下旬，朱载坖病魔缠身，手腕上还长了热疮。
稍微康复后，于闰二月十二日上朝，随着钟声悠扬鸣响，文武百官如过江之鲫般鱼贯而入，依次进班站立。
高拱和张居正从内阁走出，沿着北面拾级而上，过了会极门，望见乘舆停放在御路中间。
高拱心生狐疑：“皇上不御座，难道是要去文华殿吗？”
赶紧趋步向前迎去。这时有几名内侍如疾风般疾驰而来，大声传呼宣召阁臣。
待他们二人快步行至乘舆前时，朱载坖已经下了金台，面带怒色而立，诸内侍如群星拱月般环跪于两侧。
看见高拱赶到，朱载坖面色稍霁，上前用力拉住他的衣襟，似乎有话要说。
高拱心有灵犀，立即奏道：“皇上为何发怒，皇上现将何往？”
朱载坖余怒未消地说：“吾不还宫矣。”高拱劝解道：“皇上不还宫，是要去哪里？望皇上还宫为是。”
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