嘉靖三十九年（1560年）爆发振武营兵变。
嘉靖四十年（1561年），戚继光率戚家军等在台州九战九捷，歼入寇台州之敌。
此后，戚、俞联合，基本肃清福建、浙江倭寇。
嘉靖四十四年（1565年），戚继光与俞大猷二军配合，击灭盘踞在广东、南澳的倭寇，东南沿海的倭寇最后荡平。
嘉靖中后期，明世宗宠信奸臣严嵩，造成了很大的恶劣影响。
嘉靖二十一年（1542年），明世宗提拔年过六十的严嵩入阁，加少傅兼太子太师、谨身殿大学士，后改少师、华盖殿大学士。
嘉靖二十七年（1548年），严嵩诬害夏言，明世宗准其再任内阁首辅，因而严嵩专擅国政近十五年之久。
明世宗崇道斋醮追求长生来说，严嵩为了媚上，他还是全力以赴地去做，不管花多大的人力、财力、物力，都在所不惜。
其中单是营建，斋宫秘殿并时而兴，工场二三十处，役匠数万人，军称之，岁费二三百。
经费不敷，乃令臣民献助；献助不已，复行开纳，劳民伤财，视武宗过之。
当时明王朝的太仓岁入只有二百万两，而斋宫秘殿等的营建，岁费竟至二三百万，这是一个多么惊人的数字，对此，严嵩实难辞其咎。
嘉靖三十一年（1552年），严嵩相继除去了政敌夏言、仇鸾，朝中一时无与匹敌，但他深知世宗对大臣的猜忌心理，为了保住他的权位，他对所有弹劾他的官僚都施以残酷的打击，轻者去之，重者致死。
嘉靖三十二年（1553年），在没有确立太子的情况下，明世宗安排裕王朱载坖、景王朱载圳婚事，诏于各府举行婚礼。
嘉靖四十年（1561年），明世宗居住的永寿宫发生火灾，明世宗暂时住到了玉熙殿，但是这里地方太小，于是明世宗想营建新宫殿。
他问严嵩的意见，严嵩请求他到南宫居住，因南宫为明英宗为太上皇时所居住的处所，所以明世宗很不乐意。
然后问徐阶，徐阶请求重修永寿宫。
后来由他主持建造成万寿宫，明世宗搬了进去。
徐阶因此加封少师，兼支尚书俸，而严嵩渐渐被皇帝冷落。
嘉靖四十一年（1562年），邹应龙告发严嵩父子，明世宗下令逮捕严世蕃，勒令严嵩退休，徐阶则取代严嵩为首辅。
嘉靖四十四年（1565年）三月，严世蕃被杀。
随着明世宗年龄增大加之长期服用有砒霜，水银，雄黄，朱砂的丹药，明世宗的身体每况愈下。
嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等伪造《诸品仙方》《养老新书》，制长生妙药献明世宗。
嘉靖四十五年（1566年）二月，户部主事海瑞上《治安疏》，严厉批评明世宗妄想长生，无父子、君臣、夫妇之情，称“天下人不直陛下久矣”。
又称如皇帝“一旦翻然悔悟，日御正朝，与宰相、侍从、言官讲求天下利害，洗数十年之积误，置身于尧、舜、禹、汤、文、武之间”，“天下何忧不治，万事何忧不理，此在陛下一振作间而已”。
明世宗大怒，命左右“趣执之，无使得遁”，司礼监掌印太监黄锦在旁说：“此人素有痴名。闻其上疏时，自知触忤当死，市一棺，诀妻子，待罪于朝，僮仆亦奔散无留者，是不遁也。”
明世宗默然，留中不发数月，海瑞下锦衣卫狱。
嘉靖四十五年（1566年）十二月十四日，明世宗去世于乾清宫，年60岁。
明世宗去世后，遗诏裕王朱载坖继位，改元隆庆。
奉先帝世宗皇帝遗诏，“存者召用，殁者恤录，见监者即先释放复职”。
对于文官集团，明世宗通过大礼仪之争为其父母争名，加强皇权，打击文官势力，迅速摆脱了杨廷和的控制。
重新建立了嘉靖初期政坛新的人事格局。
整顿翰林院各项积弊，为了提高内阁大学士的行政能力，让内阁有了密奏专权，看似是权力提升，但几任内阁大臣都被他牢牢的捏在手里。
明世宗从正德朝接受的最主要的教训就是防止宦官权力的膨胀。
他撤回天下镇守内臣，基本不曾再设；宦官犯罪，则鞭挞至死，陈尸示戒。
这并不是说宦官在政治舞台上丧失了作用。
在某些问题上，甚至于对辅臣的评价，世宗都仍受到宦官的影响。
严嵩与夏言的斗争，在一定程度上就是由宦官所进之言决定胜负的。
明世宗也比较注意以人品和才干选拔官员。
他多次降旨，要两京大臣、科道及在外抚按官询访贤才。
明世宗整顿朝纲还包括整顿朝仪。
某御史弹劾某官员在奏事时咳嗽失仪，世宗认为，此人并非故意不敬，可以不追究。
同时，他又说了“近来屡次下旨禁肃朝仪，廷臣有许多故意失态的”。
禁城内不许吐唾，明初有规定，世宗把这一条提到禁肃朝仪的高度。
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