汉高帝十一年（公元前196年）七月，在英布造反时，刘邦已经病重，曾卧床十几天不想会见群臣，他本意是想让太子刘盈带兵去平乱，然而商山四皓为了保全刘盈，建议吕释之让吕后去说服刘邦，吕后按照商山四皓的说辞对刘邦哭诉：“黥布是天下猛将，很会用兵，当今众将都是陛下过去的同辈，让太子统率这些人，和让羊指挥狼没有区别，没人肯听太子调遣，并且若让黥布听说这个情况，必会大张旗鼓向西进犯。皇上虽然生病，还可以勉强乘坐辎车，躺着统辖军队，众将不敢不尽力。皇上虽然受病痛所苦，为了妻儿还请自我振作啊。”于是刘邦亲自领兵东征，群臣留守长安，张良建议刘邦命刘盈为将军，督统关中军队，当时叔孙通任职太子太傅，刘邦让张良担任太子少傅辅导刘盈。
汉高帝十二年（公元前195年），刘邦随着击败英布的军队回来，病情更加严重，愈发想要更换太子。连张良的劝谏也不听，张良就托病不再理事。太傅叔孙通引证骊姬与奚齐、扶苏与胡亥等古今事例进行劝说，以死相谏争保太子。刘邦假装答应了他，但还是想更换太子。等到安闲的时候，设置酒席，太子刘盈在旁侍侯。四皓跟着太子，他们的年龄都已八十多岁，须眉洁白，衣冠非常壮美奇特。刘邦很奇怪，就问他们是谁？四位老人上前回答，并各自报了姓名：东园公、甪里先生、绮里季、夏黄公。刘邦听后大惊：“我邀请诸公多年，诸公逃避我。现今为何自愿追随我儿呢？”四人回答：“陛下轻视士人，又爱谩骂。我们坚决不愿受辱，所以才因为恐惧而逃亡。如今听说太子仁孝恭敬，爱护士人，天下人都愿意争相为太子效死，所以我们就来了。”刘邦说：“烦请诸公好好替我照顾好太子。”
四位老人敬完酒，离去。刘邦看着离去的四位老人，指着他们对戚夫人说：“我想更换太子，他们四个人辅佐他，太子的羽翼已经形成，难以更动了。吕后真是你的主人了。”
戚夫人听说后，立即失声痛哭，刘邦说：“为我跳一曲楚舞，我为你唱一首楚歌。”
刘邦唱道：“鸿鹄高高飞起，一跃翱翔千里。羽翼已经长成，横跨飞越四海。已然纵横四海，还能奈他如何！虽有利箭长绳，又能何处施展！”刘邦唱了几遍，戚夫人抽泣流泪，刘邦起身离去，酒宴结束。从此之后，刘邦再也不提废立太子之事。
吕后性格刚毅，协助刘邦安定天下，镇压叛逆、打击割据势力，对巩固汉朝统一政权起了重要作用，并为她日后掌权作了充分准备。
汉高帝十二年（前195年），刘邦攻打英布时再次被流矢射中，回来途中病情加剧，已十分严重，吕后请来良医。刘邦问医生，医生说：“病可以治好。”刘邦谩骂医生说：“我以一个布衣平民，手提三尺剑取天下，这不是天命吗？我命数在天，哪怕是扁鹊来了，又有什么用！”说完赏赐给医生黄金五十斤，打发他走了。
不久吕后问刘邦：“陛下百年以后，萧相国如果死了，让谁接替他？”
刘邦说：“曹参可以。”
又问之后呢，刘邦说：“王陵可以。然而王陵稍为憨直，陈平可以帮助他。陈平智慧有余，然而难以独任。周勃稳重厚道，缺少文才，但安定刘氏天下的一定是周勃，可以让他做太尉。”吕后又问以后的事，刘邦说：“这以后的事也不是你所能知道的了。”
樊哙是吕雉的妹夫，刘邦病重之时，樊哙在燕地平叛，有人说樊哙和吕氏结党，等刘邦死后就会带兵杀死戚夫人和赵王刘如意。刘邦听后大怒，立刻命令陈平和周勃去代替樊哙，到军中立刻把樊哙斩首。陈平因惧怕吕后，只是把樊哙扣押带回长安。
汉高帝十二年四月甲辰日（前195年6月1日），刘邦在长乐宫病逝，到了第四天吕后仍秘不发丧。吕后和审食其商量说：“众将和皇帝都是平民起家，如今却北面称臣，为此经常怏怏不乐，现在事奉年轻的主君会更不服气，不全部族灭这些人，天下不会安定。”
有人知道后通知给将军郦商。郦商去见审食其，说：“我听说皇帝已经驾崩，四天不发丧，想要诛杀众将。如果真是这样，天下就危险了。陈平、灌婴统率十万士卒驻守荥阳，樊哙、周勃统率二十万士卒平定燕、代，这时他们听到皇帝驾崩，将领们全部被杀，必定连兵回来向关中进攻。大臣叛于内，诸侯反于外，天下覆灭可以翘足而待了。”
审食其转述给吕后，于是在丁未日（前195年6月4日）发丧，大赦天下。丙寅日（前195年6月23日），将刘邦下葬。己巳日（前195年6月26日），太子刘盈登基为皇帝，给刘邦上尊号为“高皇帝”，尊吕后为皇太后。
陈平在押送樊哙回朝时听说刘邦去世，途中恰逢吕后遣使来荥阳传唤，陈平于是直驱入宫在灵堂向吕后哭诉禀奏处理樊哙一事的经过，并留宿宫中担当警卫，打消了吕后的猜忌。吕后随即赦免樊哙。
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