大同十年（544年），广州兵乱，萧映被围，陈霸先一战解围，受到梁武帝瞩目。
次年，受任为交州司马，前往交州讨伐李贲。
侯景之乱，陈霸先得知都城被围，立即准备赴援。
大宝三年三月，在建康摧毁侯景势力。
陈霸先奉命镇守在京口，王僧辩镇守在建康。
承圣三年（554年）九月，梁元帝被西魏所杀。
陈霸先与王僧辩迎梁元帝第九子萧方智至建康，准备称帝。
承圣四年，北齐派兵南向，护送贞阳侯萧渊明即位。
九月，陈霸先在京口举兵，除去王僧辩，废黜萧渊明，拥立萧方智称帝，陈霸先总摄梁朝军国大事。
分别于绍泰元年（555年）底和太平元年（556年）六月，陈霸先两度击溃北齐两支武装力量的进犯。
后进爵为公，拜丞相、录尚书事、镇卫大将军，进封义兴郡公，拜大傅；又进位相国，总百揆，加九锡，进爵陈王。
太平二年（557年），受梁禅称帝，建立南陈。
陈霸先在位期间，任贤使能，政治清明，江南局势渐趋稳定。
永定三年六月丙午日（559年8月9日），陈霸先去世，在位三年，享年五十七岁。
谥号武皇帝，庙号高祖，安葬于万安陵。
王晨一看陈霸先被安排在了自己的身边当即就明白了：“这进攻欧洲时，看样子陈霸先是会跟着自己一起行动了，这样倒是也不错，毕竟陈霸先的能力很全面，非常强啊！”
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《陈书》对陈霸先青少年时有这样的评价：倜傥大度，志度弘远，不理家产，“明达果断，为当时所推服，”又称陈霸先“及长，涉猎史籍，好读兵书，明纬候、孤虚、遁甲之术，多武艺。”
陈霸先生逢乱世，尽管身经百战，收拾的却是百废待兴的江山，在位三年，任贤使能，政治清明，江南局势渐趋稳定。
陈霸先在抵御落后势力摧残，维护社会稳定，恢复南方经济，保护华夏传统文化等方面，做出了历史的贡献，是中国古代杰出的政治家和军事家。
而且，就陈霸先治国、治军、从政、为人的自身品格来讲，更是中华民族优秀文化的杰出代表。
陈霸先不仅是一代开国皇帝，他还具有彪炳千古的贤明人格。
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军事
大破侯景
太清二年（548年），被梁武帝收留的东魏叛将侯景，见梁朝与东魏关系日益和好，心生不满，遂以“清君侧”为名在寿阳（今安徽寿县）起兵叛乱。第二年，叛军攻占梁朝都城建康（今江苏南京），梁武帝被活活饿死在台城。侯景掌控梁朝军政大权后，相继拥立废黜萧正德、萧纲（简文帝）和豫章王萧栋三个傀儡皇帝。
大宝二年（551年），侯景自立为帝，国号汉。见叛将侯景称帝，陈霸先立即从始兴（今广东韶关）北上，起兵讨伐侯景，次年，他与征东将军王僧辩会师，共同平叛。第二年三月，陈、王二将水陆并进，一举收复建康。侯景乘船出逃，被部下杀死，叛乱终于平息。 [55]
平王僧辩
承圣三年（554年），西魏破江陵，梁元帝被杀。陈霸先与王僧辩请晋安王萧方智以太宰承制，又遣长史谢哲奉笺劝进。
承圣四年（555年），王僧辩摄于北齐兵势，迎立北齐扶植的萧渊明为梁帝。陈霸先京口起兵，遂诛王僧辩。侯安都的军队到达石头城下后，弃船登岸。城的北面是丘陵地带，不算太陡峭。侯安都让士兵们围成了圈，抬起他向上抛去，轻飘飘地落到了城墙上。一个接着一个士兵扔了上来，依次跳进城内。与此同时，陈霸先的军队也从东边冲进了石头城。 [56]王僧辩被杀。
抵御北齐
王僧辩被杀后，其余部起兵反陈霸先。绍泰元年十月，震州刺史杜龛、义兴太守韦载、吴郡太守王僧智等举兵反抗。杜龛遣杜泰率精兵5000攻打长城（今浙江长兴东），进攻陈霸先的侄子陈蒨不克之后退去。陈霸先派部将周文育攻义兴（今江苏宜兴），战不利，陈霸先遂自率军东讨，攻拔其城外水栅。谯秦二州刺史徐嗣徽以州降北齐，乘陈霸先东讨义兴之机，秘与豫州刺史任约，以精兵5000袭建康（今江苏省南京市），占据石头城。陈霸先说降韦载还救建康，遣周文育攻杜龛，以救长城。又命裴忌助黄他攻吴郡（今江苏省苏州市），王僧智弃城逃吴兴。十一月，北齐遣兵5000渡江占据姑孰（今安徽省当涂县），以援徐嗣徽、任约。陈霸先于冶城（今江苏南京朝天宫一带）立栅以阻绝援军。
北齐又命安州刺史翟子崇、楚州刺史刘士荣、淮州刺史柳达摩领兵万人于胡墅（今江苏南京长江北岸）渡江，向石头城送米3万石，马干匹。陈霸先得知，卷甲还建康，命侯安都烧北齐船只千余艘，断其粮运。北齐军亦于石头城南秦淮河南岸筑两栅，与梁军相拒。徐嗣徽等攻冶城栅，陈霸先亲率铁骑精甲出明门袭击，徐嗣徽军大败。十二月，陈霸先攻克北齐军石头。水南二栅，大败北齐兵。徐嗣徽、任约等领北齐水步军万余人准备进入石头，陈霸先派兵据江宁阻击，北齐军不敢进。陈霸先派侯安都率水军袭击，大破北齐军。
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