刘彻宠幸姐姐平阳公主家的歌女卫子夫，而陈皇后则嫉妒卫子夫，屡次加以迫害，刘彻以巫蛊为由废黜陈皇后，迁其于长门宫。
年近三十的刘彻，终于得到了第一个儿子刘据，遂于同年立刘据之母卫子夫为皇后，立刘据为皇太子。同时起用卫子夫之弟卫青、外甥霍去病来开疆拓土，新设大司马之职来安置这些军功外戚，卫青等深知刘彻对窦婴、田蚡以外戚身份操控朝政、招揽宾客之事恨之入骨，因此行事低调，以“和柔”取悦刘彻，避免触犯刘彻的皇权。
对于地方诸侯势力，一方面以推恩令，进一步缩小其权限与土地；另一方面平息了淮南王刘安、衡山王刘赐的未遂叛乱，巩固了中央对诸侯王的控制。
因列侯不肯助兵攻南越，刘彻以献给朝廷的酎金成色不足为由，褫夺了106名列侯的爵位，从而敲打了消极应付中央的诸侯势力，开始频繁巡行郡国，加强对地方的控制。
开疆拓土的用兵对象，首先在南方，刘彻两次出兵闽越，都不战而胜。这令刘彻颇有成就感，坚定了他征伐四方的意志，派严助向反对出兵的淮南王刘安，传达自己的意思，强调“汉为天下宗，操杀生之柄，以制海内之命，危者望安，乱者卬治”，即汉朝是天下万国的宗主，具有征伐四方、扶危平乱的使命，其对外用兵的合法性也在于此。
最重要的战略目标是“灭胡”，即消除匈奴对汉朝的威胁，为了实现这个目标，派张骞出使西域，试图与迁徙到西域的匈奴世仇大月氏，结成军事同盟。但张骞在途中被匈奴扣押，逃脱后亦未能说服大月氏联合汉朝，因此与大月氏结盟“灭胡”的计划没有实现。
匈奴派人来汉朝要求和亲，朝中分为大行令王恢为首的主战派、御史大夫韩安国为首的主和派，经过一番争论，刘彻采纳了主和派的主张，准备再对匈奴韬光养晦一段时间。王恢向刘彻提出了马邑之谋，试图利诱匈奴军臣单于入境，在马邑谷中设伏灭之，刘彻批准，但该计划因行动不周而没有成功，王恢下狱自杀。此后，匈奴断绝了与汉朝的和亲，更加频繁地入侵汉朝边塞。
在这种情况下，主父偃、严安等刘彻近臣，提议恢复与匈奴和亲，以换取国家的稳定，但刘彻并未对匈奴让步，而是果断提拔卫青、霍去病北击匈奴。
卫青等将领连年出塞，大破匈奴，收复河套地区，建筑朔方城，使汉朝在对匈斗争中逐渐居于主动地位。
骠骑将军霍去病西征匈奴右地，开拓河西走廊，浑邪王部四万余人降汉，其后陆续设置四郡（酒泉、张掖、武威、敦煌），隔绝了羌人和匈奴的往来，控制了前往西域的道路。
卫青、霍去病等将领发动“度幕”作战，深入漠北，大破匈奴，从此匈奴远遁，“幕南无王庭”。但汉朝也付出了相当的损失，再加上霍去病在入塞两年后去世，此后“久不北击胡”，对匈奴的攻势告一段落。
对匈奴的战事告一段落后，刘彻又剑指其他方向，继续开疆拓土，派安国少季、终军等出使南越，说服南越王赵兴内附。但南越丞相吕嘉不愿归汉，杀死南越王赵兴及其母汉女樛氏，安国少季、终军等汉使亦遇害。刘彻遂派路博德、杨仆等发兵消灭南越，设置南海等九郡，将今广东、广西、海南以及越南中北部地区并入版图。
此后几年，又陆续平定西羌、卫氏朝鲜、东越、西南夷等政权或民族，将今青海东部、朝鲜半岛北部、云贵高原等地并入版图。
汾阴出土宝鼎，被认为是祥瑞之兆，刘彻命令讨论封禅事宜，并在三年后完成封禅泰山的盛典，改元元封。
封禅泰山，治定功成的象征，但刘彻并未停止用兵的步伐，还将兵锋移至更遥远的西域大宛，于是有了太初年间李广利西征大宛之役，经过数年苦战，终于斩大宛王，屯田于轮台、渠犁，初步控制西域。但匈奴在西域仍然保持较大的影响力，导致西域小国选择“两属”以自保，而匈奴经过十余年“休养息士马，习射猎”，元气有所恢复，再加上卫、霍已死，便拒绝按刘彻要求派太子入质汉朝，重新成为汉朝边患。
因此刘彻下诏征讨匈奴，企图彻底解决匈奴问题，然而前后数次征战皆不利，李陵、李广利等将领都投降匈奴。刘彻用兵数十年，造成民力疲敝，关东流民超过二百万人，不在户籍者四十万，出现了“城郭仓廪空虚，民多流亡”，“天下虚耗，人复相食”的局面。
重用酷吏的恶果，也日益凸显，盗贼四起，南阳有梅免、白政，楚有殷中、杜少，齐有徐勃，燕、赵之间有坚卢、范生等。
刘彻称之为“东方群盗”，一面加强关中的安保和纠察，严防关中豪杰与其交通；一面派光禄大夫范昆、诸辅都尉及故九卿张德等领兵镇压暴动，并派绣衣直指暴胜之等诛杀镇压不力的地方官吏，数年后才将“东方群盗”的领袖擒杀殆尽。
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