1645年（明弘光元年、清顺治二年、张献忠大顺二年、李自成永昌二年），多尔衮正思遣将南下，忽接西征捷报，说西安已攻下了，不禁大喜。
原来李自成率众入陕，攻陷长安，复令部众分扰四川、河南等省，寻闻清豫王多铎已下河南，急遣部将张有声守洛阳，张有曾守灵宝，不防清兵势大，二张具被击败，退回关中。李自成命骁将刘宗敏，带着人马，出守潼关，与清兵战了数次，有败无胜。李自成又派心腹大将刘芳亮统兵出战，亦受到挫折，李自成只能亲率铁骑到关，两下都是百战精兵，一攻一守，杀伤相当。
1645年正月初九日，清军的红衣大炮运至，进逼潼关口。大顺军凿重壕，立坚壁，堵截清军。十一日，清军先用红衣大炮轰击，接着大举进攻，相继攻入大顺军阵。大顺军仍顽强奋战，以骑兵300反击，又分兵迂回到清军阵后攻击，但都失败。这时，北路清军由阿济格率领，从山西保德州渡过黄河，进入陕北，围攻榆林。经十三天激战，攻占潼关。李自成见清兵两路夹攻，陕西陷落已成定局，遂被迫放弃西安，经蓝田、商州，走武关，退入襄阳。
阿济格逐去李自成，与多铎相会，即联名报捷。多尔衮大喜过望，即奏请顺治帝御殿受贺。受贺毕，由多尔衮等会议，令阿济格仍遵前旨，追剿李自成，多铎移师下江南。
多铎自奉了移师的上谕，便别了阿济格，把军士分作三支，望河南进发。一出虎牢关，一出龙门关，一出南阳，合围归德。时河南尚为南明属地，巡按御史陈潜夫，保奏汝宁宿将刘洪起，可为统领，令他号召两河义旅，阻截清兵。马士英不许，反召回陈潜夫，清兵长驱直入，如入无人之境。史可法闻报，急令高杰出师徐州，沿河筑墙，专力防御。又得知清兵向归德进发，复促高杰进屯归德。高杰欲与雎州总兵许定国，互相联络，作为犄角，不意许定国已暗降清兵，高杰领了数骑，从归德趋雎州，被定国邀入城内，设宴接风，灌得高杰烂醉如泥，连从骑也没人不醉，大家睡梦正酣。一声鼓号，伏兵齐起，高杰从醉梦中惊醒，只见一刀锋劈下，身首两分。其余从骑也尽数被杀。许定国即至多铎处报功，多铎随进取归德，三路兵陆续会集。
攻陷归德后，多铎率其八旗大军横扫河南大半地区，河南诸州县皆为其收降，河南战场，大军捷报频传。此时清都统准塔，随豪格兵出山东，因山东已平，奉朝命接应多铎，亦到归德来会多铎军。多铎令准塔率本部军出淮北，自率部队出淮南。
此时南明弘光政权内部正进行着激烈的党争，暴发了太子案，有自称崇祯太子朱慈烺者至南京，朱由崧命令将其关入兵马司监狱，后命百官审太子于午门外，终裁断此为伪太子，说是名为王之明的少年假冒，引发满朝轰动。驻守武昌的左良玉以“救太子、清君侧”为名，顺长江东下，进逼南京。马士英被迫急调江北四镇黄得功、阮大铖率兵迎击左良玉。致使面对清军的江淮防线陷入空虚。
准塔到徐州，守将李成栋乞降，准塔进攻宿迁，刘泽清率步兵四万，船千余，出城应战。准塔令兵士放炮遥击，自己恰潜渡上游，绕刘泽清背后。刘泽清不及防备，顿时骇退。准塔追至淮安，刘泽清遁入淮北一带，后望风降清。多铎也一路由归德趋向泗州。
却说史可法，闻报清兵已渡淮河，急督师出御；行至半途，又报泗州紧急，复移师向泗州；行未数里，南京又飞檄召还，说是左良玉谋反，从九江入犯，赶即入卫。风鹤惊心，楚歌四面，史可法因勤王事急，不得已舍了泗州，折回江南。
史可法方渡江抵燕子矶，又遇南京差官，传来谕旨，黄得功已破良玉军，令史可法速回淮扬。可法犹欲趋援泗州，探报泗州已失，急还扬州。谁知清兵已从天长、六合长驱而来，在距扬州城只三十里处下营。扬州守兵，多半逃窜，刘良佐和原属高杰两藩的将领却在这几天里不战而降。至史可法入城，城中已无兵可守。史可法飞檄各镇入援，但镇将们个个拥兵自重、意图观望，只一总兵刘肇基，从白洋河趋赴，报称：“军心多变，刘泽清已潜降清军。”弄得可法战无可战，只得决计死守。而此时扬州城里只有总兵刘肇基部和何刚为首的忠贯营，兵力相当薄弱。
当时有清室降将李世春，奉多铎命，入城劝降。李世春尚未详说，已被史可法叱逐出城。
四月二十四日，多铎率清军攻打扬州城，史可法自率刘肇基登城巡阅。猛见清兵如江潮海浪一般，推涌前来，倒也不慌不忙，待清兵将临城下，一声号令，炮弹矢石，统向清兵打去。清兵前队，多半死伤，后队继续补上，史可法指挥明军与清兵相持一天，双方皆死伤惨重。是夜清军用红衣大炮轰塌城墙，“城上鼎沸，势遂不支”。城内的炮弹矢石，所剩无几，史可法正在着急，陡闻炮声又起，城堞随崩，史可法只好拼着命与清军血斗。两下激战许久，城内外尸如山积，清兵践尸入城，刘肇基率士民巷战，杀伤十余人后战死。
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